Phó tế Emmanuel Nguyễn Hồng Sơn được thụ phong linh mục ngày 31 tháng 12 năm 1980, là linh mục thuộc linh mục đoàn Giáo phận Xuân Lộc.[5] Sau khi được thụ phong, linh mục Hồng Sơn được bổ nhiệm kiêm nhiệm các vai trò: linh mục chính xứ giáo xứ Bình Sơn, linh mục quản nhiệm các giáo điểm Suối Trầu, Chốt Thái, Cẩm Đường và Suối Quýt thuộc Giáo phận Xuân Lộc.[7] Giáo xứ Bình Sơn được trao cho tân linh mục là một giáo xứ thuộc vùng kinh tế mới, với số giáo dân là những người di dân khó khăn và thiếu thốn. Trong thời gian quản nhiệm, linh mục Sơn tham gia các sinh hoạt cùng người dân như đào đất, vớt gỗ từ suối và đãi cát để tái xây dựng nhà thờ. Trong hoàn cảnh thiếu lương thực và các vật phẩm, công cụ lao động, với tính cách ưa hỗ trợ và san sẻ, vị linh mục chính xứ đã gây dựng được tình cảm của giáo dân. Trong các giáo họ mà linh mục Sơn đóng kiêm nhiệm, giáo họ xa nhất cách nhà thờ Bình Sơn khoảng 16 km và linh mục Sơn cần hai giờ đi trên đoạn đường không bằng phẳng và sình lầy để đến cử hành thánh lễ Công giáo. Trong các ngày Chúa Nhật, ông cử hành từ 3 đến 4 thánh lễ Công giáo tại nhiều địa điểm khác nhau.[6]

Sau mười năm đảm nhiệm chức linh mục chính xứ Bình Sơn cũng như quản nhiệm các giáo điểm, năm 1991, linh mục Nguyễn Hồng Sơn được điều chuyển mục vụ. Cụ thể, ông được bổ nhiệm giữ chức linh mục chính xứ Giáo xứ Phước Lễ (thuộc Giáo hạt Phước Lễ, Giáo phận Xuân Lộc) và đảm nhận vai trò này trong mười năm (đến năm 2001). Song song với vai trò trên, ông kiêm nhiệm chức linh mục Quản hạt Bà Rịa trong giai đoạn năm 1994 đến năm 2001.[7] Về công việc quản lý giáo xứ, linh mục Sơn duy trì các sinh hoạt mục vụ từ thời vị tiền nhiệm. Trong các dịp tĩnh tâm, ông cho mời linh mục nhiều nơi về chủ sự. Giáo xứ Phước Lễ ngày nay chính là Giáo xứ Chánh tòa Bà Rịa.[6]

Sau 20 năm quản nhiệm các giáo xứ, linh mục Nguyễn Hồng Sơn được cử đi du học tại Học viện Công giáo Paris, Pháp từ năm 2001 đến năm 2005 và tốt nghiệp với học vị Cao học Thần học Tín lý.[7][8] Với quyết định thành lập Giáo phận Bà Rịa, tách ra từ Giáo phận Xuân Lộc, linh mục Sơn trở thành linh mục thuộc Giáo phận Bà Rịa.[7] Sau khoảng thời gian du học tại Pháp, năm 2006, linh mục Nguyễn Hồng Sơn hồi hương và được bổ nhiệm giữ chức Giám đốc Tiểu chủng viện Thánh Tôma Bà Rịa. Ngoài chức vụ trên, ông còn kiêm nhiệm nhiều vai trò khác: phụ trách thường huấn linh mục, giám đốc chủng sinh, tổng thư ký Hội đồng Linh mục Giáo phận Bà Rịa từ năm 2009 đến 2011. Từ năm 2011, linh mục Sơn đảm nhận vai trò linh mục tổng đại diện Giáo phận Bà Rịa. Ông cũng là thành viên Ủy ban Giáo lý Đức tin trực thuộc Hội đồng Giám mục Việt Nam.[5][7]